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哈爾濱工業(yè)大學(xué)科學(xué)院首次利用冷凍電鏡 鎖定配體組胺的位置

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記者4月12日從哈爾濱工業(yè)大學(xué)獲悉,該校生命科學(xué)院何元政教授團(tuán)隊(duì)首次利用冷凍電鏡對(duì)人組胺受體復(fù)合物(1/Gq)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析,鎖定了配體組胺在人組胺受體1蛋白活口袋中的位置,為今后過(guò)敏疾病新藥設(shè)計(jì)開發(fā)提供了重要依據(jù)。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于4月7日的最新一期《自然·通訊》雜志上。經(jīng)檢索查新結(jié)果證實(shí),該科研成果為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。

何元政介紹,臨床上,抗組胺藥物開發(fā)距今已長(zhǎng)達(dá)半個(gè)多世紀(jì),一直用于治療過(guò)敏疾病。不足的是,第一代抗組胺藥血腦屏障通透高,受體選擇低,容易引起嗜睡、口干等問(wèn)題。第二、三代抗組胺藥,如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等,盡管能顯著降低腦通透,但與受體親和力低,且有心臟毒。

目前,最成功的抗組胺藥物多是帶有一個(gè)堿氨基的大分子,這與組胺的咪唑環(huán)和乙胺側(cè)鏈有很大不同,而這些大分子的抗組胺藥阻斷組胺受體1信號(hào)的機(jī)制卻仍然是待解之謎。在國(guó)家自然基金等項(xiàng)目支持下,何元政團(tuán)隊(duì)?wèi){借冷凍電鏡,清晰地“勾勒”出了人組胺受體1與Gq蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)顯示,組胺通過(guò)與跨膜結(jié)構(gòu)域3和跨膜結(jié)構(gòu)域6的關(guān)鍵殘基相互作用激活受體,擠壓細(xì)胞外側(cè)的結(jié)合口袋,打開細(xì)胞內(nèi)側(cè)的空腔,使Gq蛋白募集。相反,抗組胺藥利用其龐大的基團(tuán)將跨膜結(jié)構(gòu)域3和跨膜結(jié)構(gòu)域6推開,擴(kuò)展了配體結(jié)合口袋,形成了一種“擠壓激活,擴(kuò)張失活”的模型。結(jié)構(gòu)詳細(xì)分析為設(shè)計(jì)更加有效、副反應(yīng)輕微的新型抗組胺藥物提供了重要線索。

據(jù)悉,過(guò)去10年間,在分析大分子結(jié)構(gòu)時(shí),冷凍電鏡一直是最有力的工具。而在上述重大成果中,何元政課題組在國(guó)內(nèi)外首次利用冷凍電鏡,精準(zhǔn)“描繪”了人組胺受體復(fù)合物(1/Gq)的結(jié)構(gòu),使研究者清楚地觀察到小分子如何結(jié)合在蛋白質(zhì)的活口袋中,由此拓展了冷凍電鏡的應(yīng)用范圍和研究深度。

標(biāo)簽: 哈爾濱 冷凍電鏡 配體組胺

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